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Krebsassoziierten Fatigue Syndrom

Neue therapeutische Perspektiven durch Amerikanischen Ginseng

Krebspatienten können im Laufe ihrer Erkrankung an einen Punkt völliger körperlicher, emotionaler und/oder geistiger Erschöpfung kommen. Fehlender Antrieb, anhaltende Müdigkeit und Kraftlosigkeit, die in keinem Verhältnis zu vorangegangenen körperlichen oder geistigen Anstrengungen stehen, sind durch Schlaf und Erholungsphasen nicht mehr auszugleichen. Außerdem können Konzentrationsschwäche und Gedächtnis-probleme hinzukommen. Oft hält dieser Zustand wochenlang an, was das gesellschaftliche, berufliche und ganz persönliche Alltagsleben zusätzlich er-schwert. Dennoch gibt es Möglichkeiten, mit diesem Syndrom, das als tumorbedingte Fatigue bezeichnet wird, zurechtzukommen. Eine neue Medikationsstrategie stellt die Anwendung von Amerikanischen Ginseng (Panax quinquefolium) dar, wie neuere Untersuchungen der renommierten Mayo-Klinik aus den USA belegen. Darüberhinaus besitzen Ginsengderivate interessante antikanzerogene Effekte unter anderem aufgrund des Einflusses auf die Neovascularisation und die Angiogenese .

Zur Entstehung von Fatigue existieren unterschiedliche Theorien. So wird diskutiert, dass die anhaltende chronische Belastung durch die Krebserkrankung und der damit verbundene seelische und körperliche Stress Lebensenergie verbrauchen und aufzehren. Ebenso werden Stoffwechselveränderungen oder Schädigungen des Nervensystems in Betracht gezogen. Möglicherweise ist auch eine Kombination ver-schiedener Faktoren ursächlich für das Erschöpfungssyndrom. In jedem Fall scheinen sowohl die Krebserkrankung an sich, als auch Chemotherapie, Bestrahlung und ziel-gerichtete Therapien Fatigue auslösen zu können. Diese Therapien greifen meist nicht nur Krebsgewebe an, sondern schädigen auch gesunde Zellen. Oft wird die Zusammensetzung des Blutes verändert, es kommt zu einem Mangel an gesunden Blutzellen mit einer verminderten Abwehrbereitschaft des Körpers, erhöhten Blutungsneigung und Blutarmut (Anämie). Infolge einer Anämie wiederum werden die Organe nicht ausreichend mit Sauerstoff versorgt, was den Organismus schwächt. Anämie gilt deshalb als einer der möglichen Auslöser beim Fatigue-Syndrom. Weitere Ursachen könnten Mangelernährung, Hormonstörungen, Schlafprobleme, Medikamentenneben-wirkungen und psychische Folgen der Krebsdiagnose sein.

Wie stark eine Fatigue die Menschen belastet, verdeutlicht eine Befragung von 576 Krebspatienten in Großbritannien. Sie zeigt, dass mit 58 Prozent (332 von 576) deutlich mehr Patienten von Fatigue betroffen waren als etwa von Angst (202), Haarausfall (143), Schmerz (128), Erbrechen (104) oder Diarrhö (81). Doch Fatigue war nicht nur häufiger, sie war auch belastender als andere Symptome. So erklärte mehr als die Hälfte der Befragten, dass die chronische Erschöpfung ihr tägliches Leben am meisten beeinflusst. Dagegen berichtete nur jeder Zehnte, dass Schmerz sein größtes Problem sei. 5 Prozent litten am meisten unter Übelkeit und Erbrechen.

Weitere Patientenumfragen ergaben, dass rund 71 Prozent der Betroffenen sich selbst bei alltäglichen Verrichtungen wie Hausarbeit oder Einkaufen stark beeinträchtigt fühlen. Vier von zehn können sich nur noch sehr schwer um ihre Familie kümmern, und nahezu jeder Dritte beklagt Probleme mit der Sexualität (1). Zugleich hat Fatigue auch ökonomische Konsequenzen. So sind 71 Prozent der Patienten jeden Monat mindestens einen Tag in der Woche arbeitsunfähig und 28 Prozent müssen ihre Arbeit ganz aufgeben.

Fast alle Krebspatienten sind betroffen

Zeitweise leiden nahezu alle Krebspa¬tienten unter einer Fatigue . Eine hohe Inzidenz findet man bei Menschen mit Leukämie, Magen- und Darmtumoren sowie Mammakarzinom. Während und nach einer Behandlung steigt die Zahl der Betroffenen. Über Wochen und Monate kann der Zustand der körperlichen und seelischen Erschöpfung anhalten. Eine Studie des Universitätsklinikums Leipzig mit rund 1500 Patienten und 27 unterschiedlichen Krebserkrankungen zeigt, dass ein Drittel der Patienten bereits bei der stationären Aufnahme in einer Klinik unter den typischen Beschwerden einer Fatigue leidet. Während des Aufenthalts verstärkt sich die Prävalenz deutlich. So sind am Tag der Entlassung im Durchschnitt vier von zehn Krebspatienten betroffen (2). Vor allem junge Menschen sind beeinträchtigt. Mehr als die Hälfte der Unter-40-Jährigen zeigen am Tag der Klinikaufnahme die typischen Anzeichen von chronischer Müdigkeit und Erschöpfung. Bei den Über-60-Jährigen ist nur jeder fünfte Patient betroffen. Die Ursache ist noch unklar. Möglich ist etwa, dass jüngere Menschen den Unterschied zwischen ihren bisherigen Energiereserven und der durch die Krankheit verminderten Kraft deutlich stärker wahrnehmen als Ältere.

Trotz ihrer Bedeutung für die Betroffenen wird die Krebs-assoziierte Fatigue kaum beachtet und nur selten behandelt. Patienten und Ärzte betrachten sie eher als ein Phänomen, das es zu ertragen gilt, denn als Symptom, das diagnostiziert und behandelt werden kann (3).

Fakten zu Ginseng

Die Ginsengwurzel (Panax ginseng) gehört hinsichtlich ihrer pharmakologischen Effekte in die Gruppe der Adaptogene, d.h. sie steigert die Fähigkeit zur Abwehr von Stressoren und vermittelt eine bessere Anpassung an außergewöhnliche Belastungen. In China erfreut sich die getrocknete Wurzel seit Jahrtausenden einer großen Beliebtheit , die die "kollabierten Lebensgeister" stärkt, die Energie bei körperlicher und geistiger Ermüdung steigert, sowie belebt, erfrischt und widerstandsfähig macht. Diese Indikationen sind nahezu deckungsgleich mit dem, was in der Neuzeit als "Fatigue" Eingang in die medizinische Nomenklatur gefunden hat. Im nördlichen und mittleren Teil von Nordamerika ist Panax quinquefolius beheimatet, der Amerikanische Ginseng. In der renommierten Mayo Klinik, Rochester in den USA wurde ein statistisch signifikanter positiver Effekt von Amerikanischem Ginseng (Wisconsin) auf das "Krebs- assoziierte Fatigue-Syndrom" nachgewiesen. Hinzu kommt, dass die antikanzerogenen Wirkungen sowie die gute Verträglichkeit Ginseng zu neuen Kandidaten bzw. Prototypen von Zytostatika der Zukunft machen.

Begrenzte Therapiemöglichkeiten

Fatigue kann die Lebensqualität von Tumorpatienten ganz erheblich einschränken. Tumorzellen können Zytokine produzieren, die an der Pathogenese des Erschöpfungs-syndroms beteiligt sind. Ferner sind es die Nebenwirkungen der Chemotherapeutika, die als Ursache für das Krebs-assoziierte Fatigue gelten. Zeitweise leiden fast alle Krebspatienten darunter. Die Zahl nimmt unter einer Chemotherapie zu. Für ein Viertel der Patienten ist die tumorbedingte Fatigue ein Langzeitproblem (4). Das Arsenal zur Therapie ist sehr beschränkt. Es gibt bisher keine Standardtherapie, sondern nur eine symptomatische Behandlung. Bisher sind Methylphenidat, Corticosteroide, anabole Steroide, L-Carnithin, Modafinil und Amantidin, das Wirksamkeit bei Multipler Sklerose assoziiertem Fatigue gezeigt hat, eingesetzt worden. Doch es gibt nur wenige placebokontrollierte Studien und die Substanzen, bei denen Studien bestehen, zeigten sich als wenig hilfreich bzw. wiesen keine Praktikabilität auf (5). Auch gibt es Versuche mit dem künstlichen Antikörper und Krebsmedikament Rituximab, worunter eine deutliche Besserung der Symptome beschrieben worden ist. Das Mittel weist allerdings mitunter schwere Nebenwirkungen auf und ist für die Behandlung von CFS in Deutschland nicht zugelassen.

Die Studie der Mayo -Klinik

In einer Multicenter, doppelblinden und randomisierten Studie wurden insgesamt 364 Probanden, d.h. Patienten die eine Krebserkrankung überlebt haben und an Fatigue litten mit 2000 mg Amerikanischem Ginseng (Panax quinquefolius) gegen Placebo über 8 Wochen behandelt. Hintergrund der Studie war, den Effekt von Ginseng gegenüber Krebs-assoziierten Fatigue zu testen. Die Häufigkeit ist bei Patienten nach einer Chemotherapie zwischen 59 und 96 %, bei Patienten nach Bestrahlung zwischen 65 und 100 %. Fatigue kann 5-10 Jahre nach Diagnose und Therapie anhalten mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität, so die Mediziner der Mayo-Klinik.

J Natl Inst Aug ,2013; 105(16):1230-1238

Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen der Ginseng -und Placebo-Gruppe bei Studienbeginn. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Ausgangswertes in der allgemeinen Unterskala der "Multidimensionalen Fatigue Inventory -Short Form (MFSI-SF)". Das Ergebnis der Studie war, dass nach 4 Wochen (P=.02) und 8 Wochen (P=.01) eine signifikante Verbesserung der Müdigkeit zu verzeichnen war. Gegenüber Placebo zeigten deutlich mehr Patienten eine Verbesserung der Fatigue -Symptome (> 30 %)(5).

Der Wirkmechanismus

Hinsichtlich der adaptogenen Effekte der Ginseng-Wurzel konnte an Versuchstieren, isolierten Organen und kultivierten Säugetierzellen durch Behandlung vor und während der Exposition gegenüber physikalischen (z.B. Bestrahlung), biologischen (z.B. Infektionen mit Viren und Tumorbelastung), chemischen (Alkohol und Tetrachlorkohlenstoffvergiftung) und psychischen exogenen Stressoren (u.a. Licht und Temperaturstress) eine Vergrößerung der Fähigkeit des getesteten Modellsystems zur Resistenz gegenüber den schädlichen Stressoren mithilfe von Ginseng nachgewiesen werden. Diese pharmakologischen Effekte werden unter anderem auf eine Aktivierung der Achse Nebennierenrinde -Hypophyse -Hypothalamus zurückgeführt. Diskutiert werden ferner die Aktivierung entgiftender Enzymsysteme und eine immunmodulatorische Wirkung. In der internationalen medizinischen Literatur wird umfangreich über Antiermüdungs-erscheinungen und eine Leistungssteigerung berichtet: Dazu gehören eine signifikante Erhöhung der Sauersoffaufnahmekapazität, eine deutliche Verringerung des Serumlaktatspiegels, eine Verkürzung der Erholungszeit nach körperlicher Belastung , eine Verringerung der Herzfrequenz nach Belastung, eine positive Wirkung auf das Allgemeinbefinden. Ginseng senkt den Blutglukosespiegel, senkt deutlich den Cholesterinspiegel und erhöht die Leukozytenzahl und das Gesamtserumprotein (6).

Ginsengderivate besitzen interessante antikanzerogene Effekte unter anderem aufgrund des Einflusses auf die Neovascularisation und die Angiogenese beeinflussenden Faktoren von Endothelzellen. Krebszellen brauchen für ihr Wachstum und für die Bildung von Metastasen Sauerstoff und Nährstoffe, die über die Bildung neuer Blutgefäße zugeführt werden. Über vielfältige Mechanismen hemmen Ginsenosid Rb1 und 20(R) -Rg 3 die Neubildung der Blutgefäße. Für diese Inhaltsstoffe konnte auch eine Hemmung der "Multidrug-Resistance" nachgewiesen werden - mit einer Erhöhung der Wirksamkeit gegenüber Krebs-Chemotherapeutika in resistenten Krebszelllinien (4).

Amerikanischer Ginseng hat antiproliferative Effekte bei Brustkrebs und wird hinsichtlich der Wirkung gegen Colonkrebs untersucht (5).

Weißer, Roter (Asiatischer) versus Amerikanischer Ginseng

Die Ginsengwurzel (Kraftwurzel, Lebensverlängerungswurzel, Panaxwurzel, Samwurzel, Schinsengwurzel), kommt als "Weißer Ginseng" in den Handel, wenn die Wurzel gebleicht und geschält wurde, oder als "Roter Ginseng", wenn die frisch geerntete Wurzel vor der Trocknung mit gespanntem Wasserdampf behandelt wurde. Hauptinhaltsstoffe sind Triterpene (0,8- 8,6%, Durchschnittsgehalt 2-3 %) .

Fast 200 verschiedene Substanzen konnten im Koreanischen Ginseng identifiziert werden, darunter Ginsenoside, Polysaccharide, Polyacetylene, Peptide und Aminosäuren. Im Amerikanischen und im Notoginseng sind es mehr als 100 (7). Das Ginsenosid-Spektrum zwischen weißem und rotem Ginseng ist unterschiedlich, weil sich durch die Wärmebehandlung einige Saponine verändern. Als wichtigste Ginsenoside gelten Rb 1, Rb2, RC und Rd , die zur Panaxdiolgruppe gehören sowie Rg1 und Re, die zur Panaxtriol-Gruppe gehören.

Es gibt verschiedene Spezies der Ginsengwurzel, die bedeutendsten sind der Asiatische Ginseng bzw. Koreanische Ginseng (Panax ginseng Meyer, Panax notoginseng) und der Amerikanische (Panax quinquefolius), gehörend zur Familie der Araliaceae. Alle Spezies haben ein komplexes Gemisch von Inhaltsstoffen, von denen die Ginsenoside die wichtigsten sind (9).

Das Wirkstoffspektrum vom Asiatischen und Amerikanischen Ginseng ist nahezu identisch, allerdings unterscheiden sich die Mengenverhältnisse zueinander. Chemisches Unterscheidungskriterium ist ferner das Vorhandensein von Ginsenosid Rf im Koreanischen Ginseng und Notoginseng sowie von Pseudoginsenosid F11 im Amerikanischen Ginseng. Bisher war eine Wirkung gegenüber Fatigue (8) bzw. gegenüber krebsassoziierten Fatigue in einer Studie mit einer kleineren Probandenzahl (9) bereits für Asiatischen Ginseng nachgewiesen worden. Ferner wird die Relation von Rg1/Rb1 zur Unterscheidung herangezogen. Ein Verhältnis kleiner als 0,4 zeigt Amerikanischen Ginsneg an, während ein höherer Wert charakteristisch für Koreanischen und Notoginseng ist .

Die Ginsengwurzel enthält Saponine vom Dammaran-Typ, Ocotillol-Typ und Oleanan-Typ (Siehe Abb.1 ). Die Dammaran-Ginsenoside werden nicht durch Dampfbehandlung in die Ginsenoside RG 3, Rg 5 und RK 1 verändert, sondern auch durch die intestinale Flora in die Ginsenoside Rh1 sowie Proto- und Panaxatriol metabolisiert. Diese Metaboliten sind nonpolar, pharmakologisch aktiv und werden leicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, so dass aufgrund der individuell variierenden intestinalen Flora die Konzentration der bioaktiven Wirkstoffe des Ginsengs stark variieren (7).

Hinsichtlich antikanzerogener Effekte wurden verschiedene Ginseng-Spezies verglichen. Dabei wies Notoginseng einen höheren Gehalt an Ginsenosiden auf und entwickelte eine stärkere antikanzerogene Wirkung als Asiatischer und Amerikanischer Ginseng. Es zeigte sich ferner, dass die Dampfbehandlung den antikanzerogenen Effekt des Roten Ginseng deutlich erhöhte, so dass Ginseng bei der Behandlung von colorektalem Krebs eine größere Rolle in der Zukunft spielen könnte. Aufgrund der geringen Kosten und der hohen Bioaktivität scheint Notoginseng den Autoren zufolge ein vielversprechender Kandidat in der Prävention von Krebserkrankungen zu sein (10).

Toxizität , Nebenwirkungen und Interaktionen

Ginsenoside besitzen als Saponine in vitro nach intravenöser Anwendung eine hämolytische Wirkung. Infolge geringer Bioverfügbarkeit ist das Vergiftungsrisiko als sehr gering zu beurteilen. Bei Mäusen liegt die LD 50 für einzelne Ginsenoside zwischen 300 und 1300 mg/kg KG (11).

Präparate aus P.ginseng und P.quinquefolius werden durchgängig als nebenwirkungsarm bezeichnet. Als leichte reversible unerwünschte Nebenwirkungen können Kopfschmerzen, Schlafstörungen und gastrointestinale Unverträglichkeiten auftreten (12). Die FDA bewertet P.quinquefolius als "GRAS (generally recognizes as save)".

In der Literatur sind Arzneimittelinteraktionen zwischen Ginsengpräparaten und MAO-Inhibitoren, Warfarin und Antidiabetika (11/13) beschrieben.

Ginseng wies keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Ginseng wies keinen Hemmeffekt auf das Cytochrom P450-System auf. Amerikanischer Ginseng zeigte keine Interaktionen mit Tamoxifen, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Paclitaxel, 5-Fluorouracil, und Methotrexat. Es trat sogar ein Synergieeffekt gegenüber MCF -7 Brustkrebszelllinien hinsichtlich der Wachstumshemmung auf.

Die ABDA-Datenbank beschreibt einen wirkungsabschwächenden Effekt von Ginseng gegenüber Warfarin und Phenprocoumon und empfiehlt bei Kombination eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter.

Fazit:

Da unser Arsenal an Therapiestrategien gegen das Fatigue-Syndrom sehr begrenzt ist, sollten die Studienergebnisse aus den USA hinsichtlich der Wirkungen von Ginseng bei Fatigue nicht nur das Interesse von Naturheilkundlern finden. Die Effekte des Amerikanischen Ginsengs erreichten nach 4 bzw. 8 Wochen einen Effekt gegen Placebo und in einem Dosierungsbereich von 1 bis 2 g/ Tag.

Die gute Verträglichkeit und die beschriebene Effektivität von Ginseng machen die Wurzel zu einem interessanten Kandidaten zur Therapie von Krebs-assoziertem Fatigue.

Apotheker, Jens Bielenberg

1 Dietzfelbinger, H., Fatigue. Onkol. Pharm. Nr. 2 (2010) 18-21.

2 Singer, S., et al., Age- and sex-standardised prevalence rates of fatigue in a large hospital-ased sample of cancer patients. Br. J. Cancer 105 (2011) 445-451.

3 Curt G. Fatigue in Cancer. BMJ 322 (2001) 1560.

4 Nag SA, et al.

Ginsenosides as Anticancer Agents: in vitro and in vivo activities, structure-activity relatioships, and molecular Mechanisms of action.

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5 Barton D, et al.

Wisconsin Ginseng (Panax quinquefolius) to improve cancer -related Fatigue: a randomized, double-blind trial.

J Natl Inst Aug ,2013; 105(16):1230-1238

6 Reuter , Hans D.

Phytopharmaka in der Apotheke.

Gustav Fischer Verlag Jena -Stuttgart 1996 S.202

7 Kim DH.

Chemical diversity of Panax ginseng , Panax quiquefolius ,and Panax notoginseng.

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8 Hueong-Geug K, et al.

Antifague effects of Panax ginseng C.A. Meyer: A randomised, double blind, placbo- controlled trial.

Plos one 2013,8(4) : e 61271

9 Yonous J, Collin A, Wang X,, et al

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A double blind placebo controlled pilot study to evaluate the effects of ginseng on fatigue and quality of life in adult chemo-naïve-cancer cells.

J Clin Oncol 2003,22(4):733.

10 Sun Shi, et al.

Red notoginseng: higher ginsenoside content and stronger anticancer potential than Asian and American ginseng.

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11 Sticher O.

Pharmakognosie, Phytopharmazie. Hänsel R& pp 943-989 (Springer Verlag -Heidelberg)

12 Coon J, Ernst E.

Panax ginseng: a systemic review of adverse effects and drug interactions. Drug Saf 2002, 25, 276-344.

13 American ginseng (Panax quinquefolius) reduces postprandial glycemia in nondiabetic subjects and subjects with type 2 diabetes. mellitus.

Arch Intern med 2000; 160-7:1009-1013